Trạng Trình Nguyễn Bỉnh Khiêm sinh năm Tân Hợi đời vua Lê Thánh Tông tức năm Hồng Đức thứ 22 (1491), tại thôn Cổ Am huyện Vĩnh Lại, Hải Dương, nay là huyện Vĩnh Bảo, Hải Phòng. Sinh trưởng trong một danh gia vọng tộc, thân phụ ông là Thái bảo Nghiêm quận công Nguyễn Văn Định; thân mẫu là bà Nhữ Thị Thục, con gái quan Thượng thư Nhữ Văn Lan, là người giỏi văn thơ và am hiểu lý số, nên Nguyễn Bỉnh Khiêm từ sớm đã tiếp thụ truyền thống gia giáo kỷ cương.
Ông khôi ngô, tuấn tú, tư chất khác thường, một tuổi ông đã nói sõi, lên năm tuổi được mẹ dạy cho kinh sách, truyền miệng cho thơ văn chữ Nôm, ông học đâu nhớ đấy, không quên chữ nào.
Lớn lên ông theo học Bảng nhãn Lương Đắc Bằng ở làng Lạch Triều, huyện Hoằng Hoá (Thanh Hoá). Ông sáng dạ, thông minh lại chăm chỉ học hành nên được thầy rất khen ngợi.
Tuy vậy, thời bấy giờ trong nước biến loạn, ông không muốn xuất đầu, lộ diện, đành ở ẩn một nơi. Nhưng sau vì có nhiều người khuyên nhủ, ông đi thi và đỗ tiến sĩ cập đệ (trạng nguyên) năm Đại Chính thứ sáu đời Mạc Thái Tông (1535). Vua Mạc cất ông lên làm Tả thị lang Đông các Học sĩ. Vì ông đỗ trạng nguyên và được phong tước Trình Tuyền hầu nên dân gian gọi ông là Trạng Trình.
Làm quan được 7 năm, ông dâng sớ hạch tội 18 lộng thần nhưng không được vua nghe nên xin cáo quan năm 1542.
Khi về trí sĩ, ông dựng am Bạch Vân và lấy hiệu Bạch Vân cư sĩ mở trường dạy học cạnh sông Hàn giang, còn có tên Tuyết giang, do đó học trò gọi ông là "Tuyết giang Phu tử". Học trò của ông có nhiều người cũng nổi tiếng như Trạng Bùng Phùng Khắc Khoan - một nhà ngoại giao, Nguyễn Dữ - tác giả Truyền kỳ mạn lục, Lương Hữu Khánh, Nguyễn Quyền...
Ông mất năm Ất Dậu (1585) hưởng thọ 94 tuổi. Lễ tang ông có quan phụ chính triều đình là Ứng vương Mạc Đôn Nhượng dẫn đầu các quan đại thần về viếng. Việc vua Mạc cử người được vua coi như cha về dự lễ tang nói lên sự trân trọng rất lớn của nhà Mạc với Trạng Trình. Trong buổi lễ tang ấy, Ứng vương đã thay mặt vua truy phong Nguyễn Bỉnh Khiêm tước Thái phó Trình quốc công.
Khi theo học Lương Đắc Bằng, ông được truyền cho quyển Thái Ất thần kinh từ đó ông tinh thông về lý học, tướng số... Sau này, dù Nguyễn Bỉnh Khiêm không còn làm quan nhưng vua Mạc Hiến Tông (Mạc Phúc Hải) vẫn phong cho ông tước Trình Tuyền hầu vào năm Giáp Thìn (1544), ngụ ý đề cao ông có công khơi nguồn ngành lý học, giống như Trình Y Xuyên, Trình Minh Đạo bên Trung Hoa. Sau đó được thăng chức Thượng thư bộ Lại tước hiệu Trình quốc công. Từ đó người đời gọi ông là Trạng Trình.
Nhờ học tính theo Thái Ất, ông tiên đoán được biến cố xảy ra 500 năm sau này. Người Trung Hoa khen Trạng Trình Nguyễn Bỉnh Khiêm là "An Nam lý số hữu Trình Tuyền". Ông tinh thông về thuật số, được dân gian truyền tụng và suy tôn là "nhà tiên tri" số một của Việt Nam. Ông đã cho ra đời hàng loạt những lời tiên tri cho hậu thế mà người đời gọi là "Sấm Trạng Trình".
Tương truyền, ông là người đã đưa ra lời khuyên giúp các nhà Nguyễn, Mạc, Trịnh, Lê. Khi Nguyễn Hoàng sợ bị anh rể Trịnh Kiểm giết, ông khuyên nên xin về phía nam với câu "Hoành Sơn nhất đái, vạn đại dung thân" (có tài liệu viết là "khả dĩ dung thân") nghĩa là "Một dải Hoành Sơn có thể dung thân lâu dài". Nguyễn Hoàng nghe theo và lập được nghiệp lớn, truyền cho con cháu từ đất Thuận Hoá. Lúc nhà Mạc sắp mất cũng sai người đến hỏi ông, ông khuyên vua tôi nhà Mạc "Cao Bằng tuy thiển, khả diên số thể" (tức Cao Bằng tuy nhỏ, nhưng có thể giữ được). Nhà Mạc theo lời ông và giữ được đất Cao Bằng gần 80 năm nữa. Đối với Lê - Trịnh, khi vua Lê Trung Tông chết không có con nối, Trịnh Kiểm định thay ngôi nhà Lê nhưng còn sợ dư luận nên sai người đến hỏi ông. Ông nói với chú tiểu, nhưng thực ra là nói với bề tôi họ Trịnh: "Giữ chùa thờ Phật thì ăn oản" (ý nói giữ là bề tôi của các vua Lê thì lợi hơn). Trịnh Kiểm nghe theo, sai người tìm người tôn thất nhà Lê thuộc chi Lê Trừ (anh Lê Lợi) đưa lên ngôi, tức là vua Lê Anh Tông. Họ Trịnh mượn tiếng thờ nhà Lê nhưng nắm thực quyền điều hành chính sự, còn nhà Lê nhờ họ Trịnh lo đỡ cho mọi chuyện chính sự, hai bên nương tựa lẫn nhau tồn tại tới hơn 200 năm. Bởi thế còn có câu: "Lê tồn Trịnh tại".